HIV衣壳抑制剂 - 他们是什么，他们如何工作来攻击病毒？
衣壳抑制剂是一类新的药物，有可能在未来用作新型长效抗逆转录病毒治疗（ART），改善目前可用的治疗方法，解决HIV感染者未满足的需求，同时我们继续寻找新的治疗方法。
以前，该衣壳不是ART的研究目标，并且在CROI 2017上提出的研究鉴定了一种新的衣壳抗性GS-CA1，其在体外具有与现有ARV相比高度有效的抗病毒活性和有利的抗性谱。
在HIV病毒内部，锥形衣壳包围病毒（RNA）基因组。这种衣壳对于病毒复制是必需的，并且在病毒生命周期的早期和晚期阶段中起重要作用：
● 早期，当病毒和宿主细胞膜融合时，衣壳被释放到宿主细胞中并“脱壳”，允许病毒复制
● 在病毒基因组复制后，在复制过程结束时形成新的衣壳以产生成熟的病毒颗粒
数据显示GS-CA1具有双重作用机制，靶向复制过程的两个阶段中衣壳的作用。
除了作为HIV-1复制的高效抑制剂，在动物模型中，GS-CA1在单次皮下施用后维持靶血浆浓度超过10周。
基于这些结果，我们计划在2018年开始GS-CA1的1期临床试验。
Gilead、辉瑞和其他研究小组花了数年时间研究覆盖艾滋病毒遗传物质的衣壳。由于衣壳对病毒是至关重要的，而编码它的RNA相当稳定，破坏衣壳可能给艾滋病毒带来致命的打击，而不会冒着迅速出现耐药性的风险。
Gilead已经发布了一个一流的HIV-1衣壳功能抑制剂的早期数据，他认为这可能在长效联合治疗中发挥作用。这些数据支持了该药物GS-6207在HIV-1感染成人的1B期试验中的进展。
2项I期研究的最新数据表明，GS-6207具有强大的抗病毒活性，潜在的给药间隔可达每6个月一次。在2项研究中，GS-6207的耐受性良好，没有报告严重的不良事件。额外的体外病毒学研究结果表明，GS-6207可用于广泛的HIV感染者，无论其治疗史如何。
吉利德将启动两项新的临床试验的患者入组，评估GS-6207与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV感染者：一项针对既往已接受过度治疗并具有多药耐药HIV感染的患者的II/III期研究（NCT 03739866），以及一项针对既往未接受治疗（初治）HIV感染者的II期研究（NCT 04143594）。2项研究中，GS-6207将通过两周的口服导入治疗，然后每六个月皮下注射一次。
长效HIV疗法是一种令人振奋的方法，可以为那些不喜欢每天服药的HIV患者提供更多便利。来自研究和早期临床试验的数据证实了GS-6207的效力和安全性，显示了其作为未来长效HIV疗法核心组成部分的潜力。
吉利德科学HIV和新兴病毒高级副总裁Diana Brainard医学博士表示：“这些数据增强了HIV衣壳抑制作为新的长效治疗途径以实现持久病毒抑制的潜力，并支持GS-6207的进一步临床开发。基于这些有希望的结果，我们期待着在今年晚些时候开展更多的研究，以评估GS-6207在HIV感染者中的作用。”
（1）新型HIV-1衣壳抑制剂GS-6207皮下注射的安全性和药代动力学（PK）：在I期研究中，40例健康受试者被随机分配接受皮下注射30、100、300、450mg（每组8例）GS-6207或安慰剂（8例）。结果显示，GS-6207总体上是安全的，耐受性良好；最常见的不良反应是注射部位红斑（47%）和疼痛（38%），这些症状都很轻微，几天内就会消失。PK特征为长时间暴露，可测量浓度至少持续32周。这些数据表明，GS-6207有潜力达到每6个月给药一次的时间间隔。
（2）皮下注射单剂量长效衣壳抑制剂GS-6207对HIV感染者是安全有效的：这是一项正在进行的双盲、安慰剂对照、Ib期概念验证研究，受试者为衣壳抑制剂初治的HIV感染者。研究中，受试者随机分配接受皮下注射单剂量GS-6207（20、50、150、450mg，每个队列n=6）或安慰剂（每个队列n=2）。主要终点是治疗10天后HIV-1 RNA的最大减少。
结果显示，在20至450mg所有队列中，第10天HIV-1 RNA平均最大减少范围从1.4至2.2 log10拷贝/毫升，这些减少均显著大于安慰剂组（均p＜0.0001）。对安全数据的盲法审查中，GS-6207总体上是安全的，耐受性良好；最常见的不良反应是注射部位疼痛（41%）和红斑（28%），这些症状都是轻微或中度的，并在几天内消失。
（3）来自抗逆转录病毒药物初治和经治患者的HIV-1缺乏与GS-6207体外耐药相关的衣壳替代突变：在这项分析中，对来自1500例HIV感染者的样本数据库（包括初治患者[n=500]、经治但蛋白酶抑制剂[PI]初治患者[n=500]、经治且有PI治疗失败史存在或不存在主要的PI耐药突变患者[n=500]），筛查了与GS-6207体外耐药相关的衣壳突变（L56I、M66I、Q67H、K70N、N74D、N74S、T107N）。
结果显示，7种GS-6207耐药突变在研究的患者中均没有检测到。这些结果表明，在HIV感染者中，预先存在GS6207耐药突变的可能性非常低（＜1/1500）。
（4）在HIV主要分离株中缺乏对HIV衣壳抑制剂GS-6207的天然存在的耐药性：这些研究评估了GS-6207在自然发生gag多态性（可能与效力失效有关）的HIV原代分离株中的效力。HIV-1分离株来自51例HIV感染者，包括初治（n=15）和经治（n=36）患者。
结果显示，GS-6207表现出高效力，EC50为95皮摩尔（picomolar，pm），并且不受gag多态性和/或PI耐药突变的影响。这一结果表明，在这一样本中，初治和经治HIV感染者均不存在对GS-6207的天然耐药性。
原文出处：Gilead Presents Data on Investigational HIV-1 Capsid Inhibitor GS-6207 as a Potential Component of Long-Acting HIV Therapy
