AR-T涉足艾滋治疗！“癌症导弹”能否轰碎HIV？

1981年，美国首次发现艾滋病人，随后艾滋病迅速在全球广泛流行。然而目前尚无根治艾滋病病毒（HIV）感染的有效药物，抗逆转录病毒疗法（ART）下仍持续存在的HIV潜伏库使得患者必须终身服药。想要彻底消灭HIV，只有持续有效的免疫反应才能实现。说到免疫疗法，我们很容易想起如今癌症领域发展得如火如荼的“导弹”——CAR-T。这枚“导弹”在艾滋病治疗领域能否也有奇效呢？

近日，美国格莱斯顿研究所的研究人员开发了一种新型CAR-T，将HIV广泛中和抗体（bNAb）与杀伤性T细胞相结合，成功消灭了大量HIV感染的细胞，同时显著缩小了HIV潜伏库，有望实现艾滋病的持续缓解或功能性治愈！

CAR-T在艾滋病领域应用，必须翻越两座大山

CAR-T疗法是利用基因工程改造T淋巴细胞，对其导入特定基因，使其可编码特定的嵌合抗原受体（CAR），进而获得识别肿瘤细胞表面标志物的能力，最终实现对肿瘤细胞的准确高效杀伤。该原理在艾滋病治疗领域同样适用，因为HIV感染的细胞也具有独特的表面特征。这是否意味着只要制造出以相应受体为靶点的CAR-T细胞，就可以实现HIV感染细胞的精准打击呢？

现实给予了我们沉重一击——过往的艾滋病CAR-T细胞治疗尝试皆以失败告终，未能达到预期效果。这是为什么呢？我们知道，艾滋病与癌症终归还是不同的。首先，T细胞是HIV感染的首要目标，CAR-T接近HIV感染的细胞后，就已经成为了HIV的侵袭对象，CAR-T尚来不及发挥作用，就已经在HIV的攻击下丢盔卸甲，毫无还手之力。其次，病毒最大的特征就是结构简单，复制变异都极快，这就导致HIV毒株多样性难以控制，耐药毒株比例日益增加，表达的受体自然也千奇百怪，因而仅能针对单一独特受体分子的传统CAR-T面对HIV只能应接不暇。所以，想要实现艾滋病CAR-T治疗，就必须翻越HIV对T细胞的毒性和HIV受体多样性这两座大山。

ConvertibleCAR--bNAbs 成功“轰碎”HIV

目前HIV的治疗研究除了相关控制药物的研发，还有许多人致力于抗HIV抗体的研究，其中bNAb被誉为HIV疫苗的新希望。见字明意，HIV的“广泛中和抗体”自然对绝大多数HIV毒株皆有中和作用。然而，bNAb仅对HIV毒株有效，对其感染的细胞却是无能为力。简而言之，bNAb需要一个“帮手”帮它杀灭细胞，使HIV暴露出来，而CAR-T正是针对细胞的疗法！那这二者相结合是否就可相辅相成呢？研究人员通过将bNAb和CAR-T相结合，使得bNAb获得了对细胞的杀伤能力，同时bNAb可将试图入侵CAR-T的HIV病毒完美中和，而细胞破碎后的HIV病毒也可以交给bNAb来解决。这就确保了CAR-T顺利发挥免疫作用。第一座大山成功翻越！

CAR-T的功能有了保证，接下来就是怎样让CAR-T精确打击被HIV感染的细胞。研究人员发现被HIV感染的免疫细胞皆广泛表达变异的NKG2D受体的配体，因此，他们对CAR-T进行基因工程改造，使其表面定量表达变异NKG2D受体，加上bNA，开发出了新型CAR-T——ConvertibleCAR--bNAbs。进入患者体内后，ConvertibleCAR可根据变异NKG2D的受体配体结合作用准确识别被HIV感染的免疫细胞。因为变异NKG2D配体在绝大多数被感染细胞中皆有表达，这就避免了因HIV毒株多样性导致的治疗困境，这也成功解决了第二个难题。

研究结果显示，综合了bNAb抗体活性、变异NKG2D受体配体结合活性和CAR-T杀伤力的ConvertibleCAR--bNAbs可特异性消灭HIV感染的CD4 T细胞，而且不伤害未被感染的细胞。同时，ConvertibleCAR--bNAbs还可以有效杀死同一培养物中混合的癌细胞和HIV感染的细胞，这就意味着ConvertibleCAR--bNAbs保留了CAR-T对肿瘤的杀伤功能。最重要的是，ConvertibleCAR--bNAbs还可有效攻击艾滋病人体内的HIV潜伏库，这就意味着艾滋病的持续缓解或功能性治愈不再遥不可及！

但是，这项技术离正式进入临床还有一段距离，新技术仍有不少问题亟待解决，比如想要增强ConvertibleCAR--bNAbs的作用免不了要激活HIV潜伏库，但如何激活、激活程度都是必须审慎考虑的问题。但终归还是有了希望，我们满怀信心，也许艾滋病患者的春天真的该来了。

参考文献：

Eytan Herzig,et al.Attacking Latent HIV with convertibleCAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform.Cell.